α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex
Der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex oder 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (OGDC) ist ein Proteinkomplex in Eukaryoten und manchen Bakterien, der die oxidative Decarboxylierung von α-Ketoglutarat und die nachfolgende Umsetzung mit Coenzym A zum Succinyl-CoA katalysiert. Diese Reaktion ist Teil des Citratzyklus. Die Gesamtreaktion lautet:
+ CoA-SH + NAD+ 
+ CO2 + NADH
Aufbau
Am α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex sind drei Enzyme beteiligt:
| Untereinheit | EC-Nummer | Name | Gen | Kofaktor |
|---|---|---|---|---|
| E1 | Vorlage:EC | α-Ketoglutarat-Dehydrogenase | OGDH | Thiaminpyrophosphat (TPP) |
| E2 | Vorlage:EC | Dihydrolipoamid-Succinyltransferase | DLST | Liponsäure, Coenzym A |
| E3 | Vorlage:EC | Dihydrolipoamid-Dehydrogenase | DLD | FAD, NAD |
Damit hat der Komplex einen ähnlichen Aufbau wie der Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDC).[1]
Die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase bildet zusammen mit der Pyruvat-Dehydrogenase und der branched-chain-α-Ketosäure-Dehydrogenase (BCKDH) eine Familie von Multienzymkomplexen sogenannter α-Ketosäure-Dehydrogenasen.[2]
| Untereinheiten OGDC | Untereinheiten PDC |
|---|---|
| α-Ketoglutarat-Dehydrogenase (E1) | Pyruvatdehydrogenase (E1) |
| Dihydrolipoamid-Succinyltransferase (E2) | Dihydrolipoyl-Transacetylase (E2) |
| Dihydrolipoamid-Dehydrogenase (E3) | Dihydrolipoyl-Dehydrogenase (E3) |
Im aktiven Multienzymkomplex ist die Succinyltransferase zu hochsymmetrischen Multimeren aggregiert (Tetracosamer der Punktgruppe 432, Hexacontamer der Punktgruppe 532), an welche die verschiedenen Dehydrogenasen gebunden sind.
In Eukaryoten wurde eine einzige Variante des Komplexes in Mitochondrien identifiziert.
Reaktion
OGDC und PDC nutzen die gleichen Coenzyme und katalysieren auch eine analoge Reaktion, auch der Reaktionsmechanismus ist bei beiden Komplexen sehr ähnlich.[1] α-Ketoglutarat wird oxidativ zu Succinyl-CoA decarboxyliert, dabei entsteht NADH. Im Citratzyklus wird dieses in die Atmungskette eingespeist und dient zur Energieerzeugung.
Klinische Relevanz
Bei der Stoffwechselkrankheit der kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) aufgrund ACSF3-Mangels, ist die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFASII) gestört, die die Vorläuferreaktion der Liponsäurebiosynthese darstellt.[3][4] Die Folge ist ein verminderter Lipoylierungsgrad von wichtigen mitochondrialen Enzymen, wie unter anderem des α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplexes (OGDC).[4]
Bildung von Succinat in Prokaryoten
Veränderte Citratzyklus-Stoffwechselwege, in denen ein Teilschritt fehlt, sind bei Bakterien der Normalfall (13 von 17 untersuchte). Der fehlende Schritt kann durch andere Reaktionsschritte ersetzt sein oder auch nicht. Tatsächlich sind nur von drei Bakterienarten Enzyme mit Ketoglutarat-Dehydrogenase-Aktivität (KDH) bekannt: Euglena gracilis, Bacillus japonicum und Escherichia coli.- Das Bakterium Escherichia coli fährt unter aeroben Bedingungen den kompletten Citratzyklus wie beschrieben. Unter anaeroben Bedingungen ist es in der Lage, die KDH zu deaktivieren. Die Stoffwechselwege, die vorher einen Kreis bildeten, sind nun baumstrukturartig verbunden. M. tuberculosis hingegen kann zwischen zwei verschiedenen Citratzyklen umschalten, die beide vom eukaryotischen Weg verschieden sind.[5]
Archaeen, aber auch manche Bakterien, wie Helicobacter pylori, das unter microaerophilen Bedingungen wächst, katalysieren die Umwandlung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA mittels einer oxidationsempfindlichen 2-Oxoglutarat:Ferredoxin-Oxidoreduktase (OGOR, Vorlage:EC). Im Gegensatz zur OGDC enthält diese Eisen-Schwefel-Cluster; es fehlen das Flavin und das Liponsäureamid. Anstatt NADH wird Ferredoxin als Reduktionsmittel genutzt. Auch Mycobacterium tuberculosis enthält ein CoA-abhängiges Enzym, das dagegen auch unter aeroben Bedingungen stabil ist.[6][7][8]
Bei verschiedenen Mycobakterien (darunter auch Mycobacterium tuberculosis) ist die E1-Untereinheit der Ketoglutarat-Dehydrogenase durch eine Ketoglutarat-Decarboxylase ersetzt, die unabhängig von Coenzym A zunächst Succinat-Semialdehyd produziert, welches von einer NADP+-abhängigen Succinat-Semialdehyd-Dehydrogenase zu Succinat dehydriert wird.[9]
Literatur
Einzelnachweise
- ↑ 1,0 1,1 H. Robert Horton, Laurence A. Moran, K. Gray Scrimgeour, Marc D. Perry, J. David Rawn und Carsten Biele (Übersetzer): Biochemie. Pearson Studium; 4. aktualisierte Auflage 2008; ISBN 978-3-8273-7312-0; S. 536
- ↑ R. N. Perham: Swinging Arms and Swinging Domains in Multifunctional Enzymes: Catalytic Machines for Multistep Reaktions. In: Annu. Rev. Biochem. 69, S. 961–1004, 2000
- ↑ Vorlage:Literatur
- ↑ 4,0 4,1 Vorlage:Literatur
- ↑ Vorlage:Cite journal
- ↑ Mai, X. und Adams, MW. (1996): Characterization of a fourth type of 2-keto acid-oxidizing enzyme from a hyperthermophilic archaeon: 2-ketoglutarate ferredoxin oxidoreductase from Thermococcus litoralis. In: Journal of bacteriology. Band 178, Nummer 20, Oktober 1996, S. 5890–5896, PMID 8830683, Vorlage:PMC.
- ↑ Vorlage:Cite journal
- ↑ Vorlage:Cite journal
- ↑ Vorlage:Cite journal